Alborz University Medical Journal

fa استفاده از روش های بیوانفورماتیک برای پیش بینی مهار کننده DNA توپوایزومراز II برای درمان سرطان Using bioinformatics methods to predict DNA topoisomerase II inhibitors for cancer treatment تخصصي Special پژوهشي Research مقدمه: آنزیم های توپوایزومراز نقش مهمی در متابولیسم DNA ایفا می کند و جستجو برای مهارکننده های آنزیم یک هدف مهم در جستجوی دارو های ضد سرطان جدید است. در این مطالعه ترکیباتی با ساختار چند حلقه ای طراحی شده و اثر آنها با روش های in silico به عنوان مهار کننده توپوایزومراز II در کمپلکس با DNA مورد بررسی قرار گرفته است. روش کار: پس از آماده سازی ساختار پروتئین و ترکیبات طراحی شده از دسته پیریمیدو 1 و2 بنزایمیدازول (349 ترکیب)، غربالگری مجازی در سه سطح انجام شد:1- با استفاده از نرم افزار پایرکس 2-  بررسی دقیقتر با نرم افزار Autodock 3- محاسبه انرژی آزاد بر اساس روش MM-GBSA . در نهایت شبیه سازی دینامیک مولکولی بر روی بهترین ترکیب و ترکیب رفرنس انجام شد. این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان (IR.HUMS.REC.1401.216)  تأیید شد. یافته ها: در هر مرحله از غربالگری نتایج نسبت به ترکیب رفرنس سنجیده شدند و در نهایت ترکیب 76 با منفی ترین مقدار انرژی آزاد پیوندی (097/33- کیلوکالری بر مول) نسبت به ترکیب الگو (690/24- کیلوکالری بر مول) توسط روش MM-GBSA انتخاب شد. نتایج شبیه سازی دینامیک مولکولی ترکیب 76 در مقایسه با ترکیب رفرنس پایداری ترکیب را نشان می دهد. نتیجه گیری: بررسی ساختار شیمیایی ترکیبات نشان می دهد که قرار دادن گروه الکترون کشنده در موقعیت متا در موقعیت R2 اسکلت پیریمیدو 1 و2 بنزایمیدازول منجر به ایجاد ترکیبات مناسب برای مهار DNA توپوایزومراز II می شود. Introduction: Topoisomerase enzymes play a pivotal role in DNA metabolism by regulating DNA topology during essential cellular processes, including DNA replication, transcription, recombination, and chromosome segregation. Consequently, the identification and development of selective topoisomerase inhibitors have emerged as important strategies in the discovery and development of novel anticancer agents. In the present study, a series of structurally diverse multiring compounds was designed, and their potential inhibitory activities against DNA topoisomerase II were systematically investigated using a comprehensive in silico approach. Methods: Following preparation of the target protein structure, a library of 349 compounds belonging to the pyrimido[1,2-a]benzimidazole class was designed and subjected to a multistage virtual screening workflow. Initial molecular docking and screening were performed using PyRx software, followed by more detailed molecular docking analyses using AutoDock. Subsequently, the binding free energies of the selected ligand–protein complexes were estimated using the molecular mechanics/generalized Born surface area (MM-GBSA) approach. Based on the results obtained from the successive screening stages, the most promising compound was selected for further molecular dynamics (MD) simulation and compared with the corresponding reference compound to evaluate the stability and dynamic behavior of the ligand–protein complex. The study was approved by the Ethics Committee of Hormozgan University of Medical Sciences (<a name="_Hlk213147949">IR.HUMS.REC.1401.216</a>). Results: At each stage of the virtual screening process, the obtained docking and energetic parameters were compared with those of the reference compound. Among the evaluated compounds, compound 76 demonstrated the most favorable binding free energy according to the MM-GBSA calculations, with a value of −33.097 kcal/mol, compared with −24.690 kcal/mol for the reference compound. Based on its superior predicted binding affinity, compound 76 was identified as the most promising candidate for further investigation. Molecular dynamics simulation of compound 76 and the reference compound demonstrated favorable structural stability of the selected ligand–protein complex throughout the simulation period, supporting the potential stability of its interaction with the target enzyme. Conclusion: The findings of this computational study suggest that pyrimido[1,2-a]benzimidazole derivatives may represent promising structural scaffolds for the development of DNA topoisomerase II inhibitors. Structure–activity analysis indicated that incorporation of an electron-withdrawing substituent at the meta position of the R2 moiety on the pyrimido[1,2-a]benzimidazole scaffold may favor the formation of compounds with suitable predicted inhibitory activity against DNA topoisomerase II. In particular, compound 76 exhibited a more favorable predicted binding free energy and stable molecular dynamics behavior compared with the reference compound. These findings provide a computational basis for the further structural optimization and experimental evaluation of pyrimido[1,2-a]benzimidazole derivatives as potential anticancer agents targeting DNA topoisomerase II. سرطان, مهارکننده توپوایزومراز II, داکینگ, غربالگری مجازی, شبیه سازی دینامیک مولکولی DNA Topoisomerase II, Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulation, MM-GBSA, Pyrimido[1,2-a]benzimidazole 0 0 http://aums.abzums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-1765-1&slc_lang=fa&sid=1 Reza Haghshenas Hafshjani رضا حق شناس هفشجانی reza.haghshenas4698@gmail.com 100319475328460015316 100319475328460015316 No Student Research Committee, Faculty of Pharmacy, Hormozgan University of Medical Sciences, Bandar Abbas, Iran. کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان، بندرعباس، ایران Mobin Aghajani مبین آقاجانی mobinaghajani28@gmail.com 100319475328460015317 100319475328460015317 No Student Research Committee, Faculty of Pharmacy, Hormozgan University of Medical Sciences, Bandar Abbas, Iran. کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان، بندرعباس، ایران Maryam Abbasi مریم عباسی mabbasi@hums.ac.ir 100319475328460015318 100319475328460015318 Yes Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Hormozgan University of Medical Sciences, Bandar Abbas, Iran. گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی هرمزگان، بندرعباس، ایران